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影響間充質干細胞生產過程安全性的主要因素
作者:appliedcell   2019.05.10   點擊1382次

間充質干細胞(Mesenchymal Stem Cells)最早由骨髓移植中發現,后經體外貼壁培養,分離出一種成纖維狀的細胞,且具有多項分化潛能,定義為骨髓基質細胞,即現在的骨髓間充質干細胞。后續研究者陸續發現,在脂肪、臍帶、胎盤等多種組織中同樣存在類似細胞,且能分化為神經、軟骨、脂肪、成骨細胞等多種組織細胞,還可以在免疫調控,炎癥反應以及血管生成等過程中發揮重要調節作用。

隨著間充質干細胞研究推進,臨床研究熱度也不斷攀升,不論在國外還是國內,臨床研究發展勢頭非常迅猛,從美國NIH臨床研究數據庫可以看到,目前全球已經開展的間充質干細胞臨床研究數量超過1000項,且數量逐年攀升。

隨著臨床研究推進,間充質干細胞進入臨床應用成為必然趨勢,因此間充質干細胞安全性評價尤為重要。從目前文獻來看,間充質干細胞回輸后主要的的不良反應為發燒,如果發生此種情況一般不需要特殊處理,患者會自然恢復。針對此種癥狀,有研究提出與回輸異體MSC引起免疫反應相關,但是MSC免疫原性較低,幾乎不會引起免疫排斥反應,因此此種反應可能與間充質干細胞制備過程密切相關。

間充質干細胞能有效緩解免疫系統疾病,且大量研究證明間充質干細胞對移植物抗宿主(graft-versus-host disease,GVHD)、類風濕性關節炎等免疫性疾病有明顯緩解效果,因此間充質干細胞能有效消除炎癥,且不會導致免疫毒性。因此,細胞回輸過程中出現的發燒等癥狀應與間充質干細胞本身無直接關聯。

鑒于以上分析,我們從間充質干細胞生產過程中發現其中潛在的風險點。在此我們主要從是培養體系角度進行分析。目前,胎牛血清仍然是間充質干細胞培養的主要材料。胎牛血清因其成分不確定,且為不同物種來源,含有大量異種蛋白等成分,因此,胎牛血清培養的間充質干細胞會明顯增加細胞的免疫原性,也會成為導致免疫反應的主要因素。目前國家規定,對于經過胎牛血清生產的生物制品,牛血清蛋白含量不應超過50ng/ml,此規定在疫苗等生物制品中可以經過生產工藝改進達到,但是在細胞培養中很難通過改進工藝來達到要求。同時,胎牛血清中有可能會含有多種病毒成分,因此產品源頭把控也變得尤為重要。隨著細胞培養技術發展,后續又逐漸出現牛血清替代物等產品,但是其中依然含有大量動物源成分。目前人血小板裂解液(Human Platelet Lysate)也成為間充質干細胞培養中使用主要的產品之一,但是由于血小板裂解液為血液制品,且當前主要依賴進口,對血液源頭及廠家資質把控尤為重要,一旦有傳染病血源污染極其容易導致公共安全事故。因此,除了審查廠家檢測報告,企業還應做好內部質控,以防出現重大風險事故。除以上產品,目前無血清培養基領域也發展迅速,國外及國內都有相應品牌產品,后續應為臨床應用主流。 除以上異源成分問題,內毒素含量也是影響細胞安全性的主要因素,因為血清成產工藝問題,普遍內毒素水平偏高,一般大于5EU/mL,但是2015國家藥典規定,生物制品內毒素水平不應高于0.5EU/mL。因此選擇低內毒素細胞培養產品變的尤為重要。

綜上所述,間充質干細胞本身安全性毋庸置疑,但是生產過程中的安全性需要提高,不僅僅是細胞培養試劑選擇,生產過程管理以及質量控制同樣重要。


本文來自:埃澤思生物
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